Die zentrale Botschaft des Webinars lautete, dass Qualität nicht als abschließender Prüfschritt betrachtet werden sollte. In der Bioprozesstechnik wird die Produktqualität kontinuierlich durch Rohstoffe, Zellverhalten, Prozessbedingungen, Analysemethoden, Entscheidungen des Bedienpersonals und Automatisierungsstrategien geprägt. QbD beginnt daher mit einer strukturierten Definition dessen, was Qualität für das Produkt bedeutet, und setzt diese Definition anschließend in Entwicklungs- und Fertigungsentscheidungen um.
Das Konzept hat seine Wurzeln in mehreren Jahrzehnten des Qualitätsmanagements, einschließlich Ideen wie „Null-Fehler“, „kontinuierliche Verbesserung“ und „Six Sigma“. Im pharmazeutischen und biopharmazeutischen Kontext trugen wichtige regulatorische Meilensteine wie die FDA-Initiativen zu den aktuellen Good Manufacturing Practices (GMP), PAT und den ICH-Richtlinien dazu bei, das Denken der Branche von „Qualität durch Prüfung“ hin zu „Qualität durch Design“ zu verlagern. Das Ergebnis ist ein Rahmenwerk, das das Prozessverständnis, die wissenschaftliche Begründung und ein lebenszyklusbasiertes Qualitätsmanagement unterstützt.
Abbildung 1. QbD verbindet Produktziele, Prozessverständnis, Designraum, Kontrollstrategie, PAT und Lebenszyklusmanagement [Quelle: Duarte et al. 2025].
Dieser Artikel beschreibt das Quality Target Product Profile (QTPP) als Leitreferenz für das gesamte Entwicklungs- und Produktionsteam. Es übersetzt die angestrebte klinische und Produktleistung in konkrete Erwartungen, wie beispielsweise Darreichungsform, Wirkstärke, Stabilität, Bioverfügbarkeit und Verabreichungsweg. Sobald das QTPP definiert ist, besteht der nächste Schritt darin, die kritischen Qualitätsmerkmale (CQAs) zu identifizieren: messbare physikalische, chemische, biologische oder mikrobiologische Eigenschaften, die innerhalb festgelegter Grenzwerte bleiben müssen, um die Produktqualität sicherzustellen.
In einem Verfahren zur Herstellung monoklonaler Antikörper können CQAs beispielsweise Produktvarianten, Glykosylierungsprofile, Ladungsvarianten, Reinheit, verfahrensbedingte Verunreinigungen, Endotoxine, Viruspartikel, rohstoffbedingte Risiken und verpackungsbedingte Auslaugstoffe umfassen. Entscheidend ist, dass CQAs nicht willkürlich ausgewählt werden. Sie werden anhand von Vorwissen, Literatur, Erfahrungen mit dem Plattformprozess, klinischer Relevanz und einer formalen Risikobewertung identifiziert.
Abbildung 2. Kritische Qualitätsmerkmale (CQAs) setzen Produktanforderungen in messbare Qualitätskriterien um. [Quelle: Alt et al. 2016]
Nachdem die CQAs definiert wurden, muss der Prozess analysiert werden, um zu verstehen, welche Variablen diese beeinflussen können. Kritische Prozessparameter (CPPs) sind Prozessparameter, deren Schwankungen einen oder mehrere CQAs beeinflussen können und die daher überwacht oder gesteuert werden müssen. Kritische Materialmerkmale (CMAs) spielen dieselbe Rolle für Rohstoffe und Zwischenprodukte.
Dieser Schritt ist in der Bioprozesstechnik besonders wichtig, da biologische Systeme komplex und oft nichtlinear sind. Parameter wie Temperatur, pH-Wert, gelöster Sauerstoff, Zufuhrstrategie, Induktionszeitpunkt, Osmolalität, Nährstoffkonzentration, Zelldichte und Rohstoffqualität können miteinander interagieren. Im Webinar wurde betont, dass auf eine umfassende anfängliche Risikobewertung Screening-Experimente folgen sollten, um kritische von nichtkritischen Faktoren zu trennen, und anschließend Optimierungsversuche, um Zusammenhänge und Wechselwirkungen genauer zu quantifizieren.
Abbildung 3. CPPs und CMAs werden durch Risikobewertung, Screening und Optimierung identifiziert. [Quelle: ICH Q8 (R2), 2004].
Ein wichtiges praktisches Ergebnis von QbD ist die Festlegung eines Designraums: die mehrdimensionale Kombination aus Prozessparametern und Materialeigenschaften, die nachweislich die Produktqualität gewährleistet. Einfach ausgedrückt handelt es sich dabei um den Betriebsbereich, in dem alle relevanten CQAs innerhalb der Spezifikationen bleiben.
Das Webinar verdeutlichte, warum der Designraum strategisch von Bedeutung ist. Ist der Designraum zu eng, wird eine zukünftige Prozessoptimierung erschwert, da selbst vorteilhafte Änderungen möglicherweise eine zusätzliche behördliche Begründung erfordern. Ist der Designraum hingegen zu weit gefasst, kann er die Produktqualität möglicherweise nicht mehr zuverlässig gewährleisten. Ein klar definierter Designraum gibt Entwicklungs- und Fertigungsteams Spielraum, sich an Schwankungen bei den Rohstoffen, wirtschaftlichen Druck, Prozessverbesserungen und skalierungsbedingte Einschränkungen anzupassen, ohne dabei Kompromisse bei der Qualität einzugehen.
Abbildung 4. Der Designraum definiert den mehrdimensionalen Betriebsbereich, in dem die CQAs innerhalb akzeptabler Grenzen bleiben. [Quelle: ICH Q8 (R2), 2004]
Die Versuchsplanung (Design of Experiments, DoE) ist eines der zentralen Werkzeuge zum Aufbau eines QbD-Prozessverständnisses. Im Webinar wurde zwischen Screening-Versuchsplänen und Optimierungsversuchsplänen unterschieden. Screening-Versuchspläne wie Plackett-Burman, fraktionierte faktorielle Versuchspläne, vollfaktorielle Versuchspläne und Latin-Hypercube-Sampling sind nützlich, wenn das Ziel darin besteht, die wichtigsten Variablen zu identifizieren. Optimierungsversuchspläne, wie beispielsweise Box-Behnken- und zentrale Kompositversuchspläne, kommen in der Regel erst später zum Einsatz, wenn die Anzahl der Variablen reduziert wurde und komplexere Effekte erfasst werden müssen.
Stefan Hauer erörterte zudem fortgeschrittenere Strategien, darunter das Latin-Hypercube-Sampling, zyklische Permutationsversuchspläne und das intensivierte DoE. Diese Ansätze sind besonders relevant, wenn Experimente kostspielig, arbeitsintensiv oder zeitaufwendig sind, wie es bei Fermentations- und Zellkulturprozessen häufig der Fall ist. Intensiviertes DoE kann beispielsweise mehrere Prozesssollwerte in ein einziges Fermentationsexperiment integrieren, wodurch die Gesamtzahl der Durchläufe reduziert wird, während gleichzeitig wertvolles Prozesswissen gewonnen wird.
Abbildung 5. Die Ansätze der Versuchsplanung unterscheiden sich je nachdem, ob das Ziel das Screening, die Optimierung, die Kalibrierung oder das intensivierte Prozesslernen ist [Quelle: Candioti et al., 2014].
.
Die Prozessanalysetechnologie (PAT) wurde als Brücke zwischen Prozessverständnis und Echtzeit-Prozesssteuerung vorgestellt. PAT umfasst Systeme zur zeitnahen Messung kritischer Qualitäts- und Leistungsmerkmale von Rohstoffen, Zwischenprodukten und Prozessbedingungen. Sie ist unerlässlich für die Ermittlung von Zusammenhängen zwischen CQAs und Prozessparametern und gewinnt bei der Umstellung auf Echtzeit-Freigabetests, kontinuierliche Fertigung, modellprädiktive Regelung und digitale Zwillinge noch weiter an Bedeutung.
Im Webinar wurden spektroskopische Ansätze wie Raman, Nahinfrarot, UV/Vis und Online-HPLC erörtert. Diese Methoden ermöglichen schnelle und informationsreiche Messungen, oft mit geringem Aufwand bei der Probenvorbereitung. Analytische Methoden erfordern jedoch auch eine QbD-Denkweise. Analytisches Quality by Design wendet dieselben Prinzipien auf die Methodenentwicklung an: Definition des analytischen Zielprofils, Identifizierung kritischer Methodenattribute, Auswahl der Methodenparameter und Festlegung eines funktionsfähigen Designbereichs für die Methode. Dies ist besonders wichtig, wenn analytische Daten für Echtzeit-Prozessentscheidungen herangezogen werden.
Abbildung 6. PAT liefert die Messgrundlage, die für Prozesstransparenz, digitale Zwillinge, Freigabetests in Echtzeit und kontinuierliche Fertigung erforderlich ist [Quelle: Duarte et al. 2025].
Im weiteren Verlauf des Webinars ging es dann von PAT zu digitalen Zwillingen über. Eine wichtige Klarstellung war die Unterscheidung zwischen einem digitalen Modell, einem digitalen Schatten und einem digitalen Zwilling. Ein digitales Modell verfügt über keinen automatischen Datenaustausch mit dem physischen Prozess. Ein digitaler Schatten empfängt Daten aus dem Prozess, wirkt aber nicht auf diesen zurück. Ein echter digitaler Zwilling erfordert einen bidirektionalen Datenaustausch: Der physikalische Prozess liefert Informationen an das Modell, und das Modell kann den physikalischen Prozess beeinflussen oder aktualisieren.
Für die Bioprozesstechnik ist diese Unterscheidung wichtig, da ein digitaler Zwilling nicht einfach nur ein Dashboard oder ein prädiktiver Algorithmus ist. Er erfordert eine Modellstruktur, die das Prozessverhalten abbilden, auf sich ändernde Bedingungen reagieren und Entscheidungen über den gesamten Prozesslebenszyklus hinweg unterstützen kann. Im Webinar wurde betont, dass mechanistische Modelle besonders wichtig sind, da rein datengesteuerte Black-Box-Modelle oft an ihre Grenzen stoßen, wenn Extrapolation, Prozesstransfer oder mechanistisches Verständnis erforderlich sind.
Abbildung 7. Digitale Modelle, digitale Schatten und digitale Zwillinge unterscheiden sich hauptsächlich in der Richtung und dem Umfang des Datenaustauschs mit dem physikalischen Prozess.
Black-Box-Modelle bleiben nützlich, insbesondere wenn ein Prozess noch nicht gut verstanden ist oder wenn eine schnelle Vorhersageleistung benötigt wird. Sie sind jedoch oft prozessspezifisch und lassen sich nur schwer wiederverwenden. Mechanistische und hybride Modelle können eine solidere Grundlage für Extrapolationen und das Prozessverständnis bieten. Die hybride Modellierung ist besonders attraktiv, da sie ein mechanistisches Grundgerüst mit datengesteuerten Elementen kombinieren kann, wenn das Verständnis auf der Grundlage erster Prinzipien unvollständig ist.
Abbildung 8. Mechanistische, datengesteuerte und hybride Modelle spielen jeweils eine Rolle bei der modellbasierten Bioprozessentwicklung [Quelle: Strube et al. 2011].
Im abschließenden Teil des Webinars stellte Securecell Automatisierung, Analytik und Datenintegrität als Grundlage für die QbD-Implementierung dar. Fortgeschrittene Konzepte wie digitale Zwillinge, PAT-basierte Regelung und modellprädiktive Regelung beruhen auf einer zuverlässigen Basisebene: strukturierte Daten, reproduzierbare Arbeitsabläufe, automatisierte Ausführung, robuste Analytik und klare Prozessdokumentation.
Lucullus wurde als Prozessinformationsmanagementsystem und Automatisierungsplattform vorgestellt, die als zentrale Informationsquelle für vor- und nachgelagerte Vorgänge, Online- und Offline-Messungen, Analysedaten, Medieninformationen, Einheitsvorgänge und Prozessmetadaten dienen kann. Eine strukturierte Namensstrategie und ein einheitlicher Umgang mit Variablen können den Zugriff auf Prozessdaten über APIs erleichtern und diese für nachgelagerte Modellierungen, Berichte und KI-basierte Arbeitsabläufe besser geeignet machen.
Abbildung 9. Lucullus kann QbD unterstützen, indem es Prozess-, Analyse- und Kontextdaten in einer einzigen zuverlässigen Datenquelle zusammenführt.
Im Webinar wurde zudem hervorgehoben, wie automatisierte Probenahme die PAT-Implementierung stärken kann.
Numera kann mehrere Bioreaktoren anbinden und automatisch sterile Proben entnehmen, diese verdünnen oder filtern und an angeschlossene Analysegeräte wie chemische Analysatoren, Zellzähler oder spektroskopische Durchflusszellen weiterleiten. Dies reduziert den manuellen Arbeitsaufwand, verbessert die Probenahmehäufigkeit und sorgt für konsistentere Datenströme zum Verständnis und zur Steuerung des Prozesses.
Axon HT wurde als neue Hochdurchsatzlösung für die Integration in Ambr 250-Bioreaktorsysteme vorgestellt [Ambr® ist eine eingetragene Marke von „The Automation Partnership (Cambridge) Limited“]. Durch die Kombination von automatisierter Probenentnahme, Probenvorbereitung und Analysatorintegration können Systeme wie Numera und Axon HT dazu beitragen, die Lücke zwischen Versuchsplanung, Analytik und Echtzeit-Prozessentscheidungen zu schließen.
Das Webinar hat gezeigt, dass QbD mehr ist als nur ein regulatorischer Rahmen. Es handelt sich um eine praktische Strategie, um ein Verständnis für Prozesse aufzubauen und dieses Verständnis in robuste, flexible und datengestützte Bioprozessabläufe umzusetzen. Durch die Verknüpfung von QTPPs, CQAs, CPPs, CMAs, Design Space, PAT, mechanistischen Modellen und Automatisierung können Bioprozess-Teams eine besser vorhersagbare Entwicklung, eine transparentere Herstellung und eine zuverlässigere Produktqualität erreichen.
Die Kernbotschaft ist klar: Digitale Zwillinge und fortschrittliche Regelungsstrategien sind nur so stark wie die ihnen zugrunde liegende Daten-, Analyse- und Automatisierungsinfrastruktur. Für Unternehmen, die moderne QbD-Arbeitsabläufe implementieren möchten, muss zunächst das Fundament geschaffen werden – mit strukturierten Daten, zuverlässigen Messungen, automatisierter Ausführung und wissenschaftlich fundierten Modellen.
Sehen Sie sich die vollständige Aufzeichnung des Webinars an, um den gesamten QbD-Workflow kennenzulernen, einschließlich Beispielen für Versuchsplanung, Designraumdefinition, PAT-Implementierung und die Entwicklung digitaler Zwillinge in der Bioprozesstechnik. Sehen Sie sich das Webinar hier an