Die Herstellung von Zell- und Gentherapien ist biologisch komplex und technisch anspruchsvoll. Die Prozesse umfassen häufig lebende Zellen, virale Vektoren, empfindliche Materialien und zahlreiche miteinander interagierende Prozessparameter. Schon geringfügige Änderungen der Zellkulturbedingungen, der Transfektionsleistung, der Metabolitenkonzentrationen oder des Erntezeitpunkts können die Produktivität und die Qualität des Endprodukts beeinflussen.
Trotz dieser Komplexität basieren viele Arbeitsabläufe nach wie vor auf manuellen Vorgängen, Offline-Probenahmen, verzögerten Analyseergebnissen und einer fragmentierten Datenverarbeitung. Dies kann das Prozessverständnis einschränken und die effektive Anwendung der „Quality by Design“-Prinzipien erschweren.
PAT und Automatisierung tragen dazu bei, diese Einschränkungen zu überwinden. Die automatisierte Probenahme ermöglicht eine häufigere und konsistentere Datenerfassung. Inline- und Offline-Analysen bieten einen tieferen Einblick in das Prozessverhalten. Digitale Plattformen ermöglichen es, Daten aus verschiedenen Messgeräten zu erfassen, zu strukturieren und auszuwerten. Wenn diese Elemente miteinander vernetzt werden, schaffen sie die Grundlage für ein besseres Prozessverständnis und letztlich für eine fortschrittlichere Prozesssteuerung.
Dr. Shaeri fasste diesen Bedarf anhand von drei wesentlichen Elementen zusammen: Messung, Daten und Steuerung. Hersteller benötigen zuverlässige Analysetechnologien zur Überwachung des Prozesses, strukturierte Daten zum Verständnis des Prozessverhaltens sowie eine Automatisierungsinfrastruktur, um zeitnahe Maßnahmen zu ermöglichen.
Cell and Gene Therapy Catapult unterstützt die Entwicklung und Industrialisierung fortschrittlicher Therapien, indem es dabei hilft, wissenschaftliche Innovationen in praktische, skalierbare Fertigungstechnologien umzusetzen. Mit Forschungs- und Entwicklungskapazitäten sowie GMP-konformen Fertigungsanlagen im Vereinigten Königreich bietet CGT Catapult ein Umfeld, in dem neue Technologien unter realistischen Entwicklungsbedingungen evaluiert und integriert werden können.
In seinem Vortrag stellte Dr. Shaeri die Arbeit des „Scale Enabling Technology“-Teams von CGT Catapult vor, das sich auf Bereiche wie digitale Innovation, Automatisierung, Gentherapie, Zelltherapie und Nachhaltigkeit konzentriert. Das während des Seminars vorgestellte Projekt befindet sich direkt an der Schnittstelle zwischen Automatisierung und Digitalisierung.
Das Ziel bestand nicht nur darin, einzelne Aufgaben zu automatisieren, sondern eine vernetzte Plattform aufzubauen, die hochwertige Prozessdaten generieren, die Modellierung unterstützen und fortschrittlichere Ansätze zur Prozessüberwachung und -steuerung ermöglichen kann.
Ein zentrales Thema des Vortrags war die Entwicklung einer integrierten PAT-Laborplattform zur Unterstützung von „Quality by Design“. QbD erfordert eine solide Datenbasis. Um den Zusammenhang zwischen kritischen Prozessparametern und kritischen Qualitätsmerkmalen zu verstehen, benötigen Prozessentwickler häufige, zuverlässige und kontextbezogene Daten.
Die von Dr. Shaeri vorgestellte Plattform kombiniert automatisierte Probenahme, Analysetechnologien, zentralisierte Datenerfassung, Software-Integration, Modellierungswerkzeuge und Rückkopplungssteuerung. In diesem Aufbau spielt die automatisierte Probenahme eine Schlüsselrolle, da sie eine hochfrequente und konsistente Probenentnahme aus Bioprozessen ermöglicht.
Das Projekt integrierte mehrere Technologien, darunter Analysegeräte zur Zell- und Prozessüberwachung, Raman-Spektroskopie zur Inline-Metabolitenüberwachung sowie digitale Werkzeuge zur Datenverarbeitung und Modellierung. Lucullus diente als zentrale Plattform für die Datenerfassung und Prozesssteuerung, während Numera die automatisierte Probenahme als Teil des integrierten Arbeitsablaufs unterstützte.
Eine solche vernetzte Infrastruktur ist wichtig, da einzelne Geräte für sich genommen kein Verständnis des Prozesses vermitteln. Der eigentliche Mehrwert entsteht durch die prozessübergreifende Integration von Daten und deren Nutzung zur Unterstützung von Analyse, Modellierung und Entscheidungsfindung.
Die von Dr. Shaeri vorgestellten Arbeiten wurden anhand eines etablierten AAV-Prozesses als Modellsystem veranschaulicht. Die Herstellung viraler Vektoren ist ein äußerst relevanter Anwendungsfall für Automatisierung und PAT, da sie komplexe biologische Wechselwirkungen beinhaltet und ein starker Bedarf an verbesserter Produktivität, Qualität und Konsistenz besteht.
Im Rahmen des Projekts strebte das Team an, automatisierte Probenahme, PAT-Tools, Prozessdaten und Modellierung in einen einzigen Arbeitsablauf zu integrieren. Ziel war es, automatisch hochwertige Daten zu generieren, kritische Parameter genauer zu überwachen und auf fortschrittlichere Regelungsstrategien umzustellen.
Vor der Durchführung biologischer Versuchsläufe führte das Team Standortabnahmetests durch, um die integrierte Plattform zu bewerten. Dazu gehörten Tests der manuellen und automatisierten Betriebsmodi, die Überprüfung der Verdünnungsfunktionalität sowie der Vergleich der Analyseergebnisse aus verschiedenen Betriebsmodi. Dieser Schritt war wichtig, um sicherzustellen, dass die Plattform zuverlässige Daten generieren konnte, bevor sie in Prozessentwicklungsexperimenten eingesetzt wurde.
Die Präsentation machte deutlich, dass eine erfolgreiche PAT-Implementierung eine sorgfältige Vorbereitung erfordert. Hardware, Software, Datenschnittstellen, Probenhandhabung, Kalibrierung und Benutzer-Workflows müssen alle zuverlässig funktionieren. Ohne diese betriebliche Grundlage kann die Qualität der resultierenden Daten beeinträchtigt werden.
Einer der größten Vorteile der automatisierten Probenahme ist die Möglichkeit, umfangreichere Datensätze zu generieren. In der vorgestellten Arbeit ermöglichte die automatisierte Probenahme deutlich mehr Prozesszeitpunkte, als dies bei einer rein manuellen Probenahme in der Regel praktikabel wäre.
Dies ist von Bedeutung, da biologische Prozesse dynamisch verlaufen. Zwischen den herkömmlichen manuellen Probenahmepunkten können wichtige Veränderungen eintreten. Eine häufigere Probenahme verschafft Wissenschaftlern und Ingenieuren einen klareren Überblick darüber, wie sich der Prozess im Laufe der Zeit entwickelt.
Dr. Shaeri betonte jedoch auch eine wichtige Erkenntnis: Mehr Daten sind nicht automatisch besser. Datenqualität, Reproduzierbarkeit und Konsistenz bleiben entscheidend. Im Projekt wurden einige Modellierungsergebnisse durch Schwankungen zwischen den Wiederholungen eingeschränkt, was zeigt, dass ein solides Versuchsdesign und eine robuste Durchführung ebenso wichtig sind wie die Erfassung hochfrequenter Daten.
Dies ist eine wertvolle Erkenntnis für das gesamte Fachgebiet. Digitalisierung und Automatisierung können zwar mehr Daten generieren, doch ein sinnvolles Verständnis der Prozesse hängt von zuverlässigen, gut strukturierten und aussagekräftigen Daten ab.
Um den Prozessdesignraum effizient zu erkunden, nutzte das Team einen Versuchsplanungsansatz, der durch Latin-Hypercube-Sampling unterstützt wurde. Dies trug dazu bei, einen mehrdimensionalen Prozessraum abzudecken und gleichzeitig die Anzahl der Versuchsbedingungen überschaubar zu halten.
Dieser Ansatz ist besonders nützlich bei der Entwicklung von Zell- und Gentherapien, bei denen viele Faktoren miteinander interagieren können. Anstatt jeweils nur eine Variable zu verändern, können ausgefeilte Versuchspläne dabei helfen, Zusammenhänge zwischen Parametern zu identifizieren und eine robustere Prozessoptimierung zu unterstützen.
Das Projekt umfasste zudem die Modellentwicklung unter Verwendung von Prozessdaten, die über die integrierte Plattform generiert wurden. Die Modellierung diente dazu, Versuchsbedingungen zu vergleichen und Prozessergebnisse vorherzusagen. Die Modelle zeigten zwar ein nützliches Potenzial, doch wurde in der Präsentation auch hervorgehoben, dass die Modellgenauigkeit stark von der Datenqualität und der Reproduzierbarkeit des Prozesses abhängt.
Dies ist besonders relevant, da sich die Branche in Richtung digitaler Zwillinge, KI-gestützter Entwicklung und adaptiver Prozesssteuerung bewegt. Fortgeschrittene Modelle erfordern solide, kontextbezogene und reproduzierbare Datensätze. Automatisierung und PAT können diese Grundlage bieten, müssen jedoch mit wissenschaftlicher und betrieblicher Disziplin umgesetzt werden.
Ein weiteres zentrales Thema der Präsentation war der Übergang von der Prozessüberwachung zur aktiven Prozesssteuerung. PAT wird häufig zunächst eingesetzt, um einen Prozess zu beobachten und zu verstehen. Der nächste Schritt besteht darin, PAT-Signale zur Steuerung des Prozesses in Echtzeit zu nutzen.
Dr. Shaeri stellte ein Beispiel für eine PID-geregelte Zufuhr zur Regulierung von Metaboliten vor. Zur Inline-Überwachung von Glukose und Laktat wurde die Raman-Spektroskopie eingesetzt, während das Regelsystem eine automatisierte Zufuhr auf Basis definierter Sollwerte unterstützte.
Diese Art der Rückkopplungsregelung ist für die Herstellung von fortschrittlichen Therapien von großer Bedeutung. Die Leistung von Zellkulturen kann stark von den metabolischen Bedingungen beeinflusst werden. Die Aufrechterhaltung von Glukose, Laktat und anderen Schlüsselparametern innerhalb definierter Bereiche kann zu einer konsistenteren Prozessleistung beitragen.
Noch wichtiger ist, dass dieser Ansatz das übergeordnete Ziel von „Quality by Design“ (QbD) widerspiegelt. Bei QbD geht es nicht nur darum, die Qualität nach Abschluss eines Prozesses zu analysieren. Es geht vielmehr darum, Prozesse so zu gestalten, dass sie überwacht, verstanden und gesteuert werden können, um eine gleichbleibende Qualität zu gewährleisten.
Dr. Shaeris Vortrag lieferte zudem praktische Erkenntnisse für Teams, die die Einführung von Automatisierung und PAT planen.
Erstens führen integrierte Systeme zu einer höheren Komplexität im Betrieb. Die Kommunikation zwischen den Geräten, die Datenübertragung, die Wartung und die Fehlerbehebung müssen sorgfältig geplant werden.
Zweitens erfordern Softwarekompatibilität und Konnektivität ständige Aufmerksamkeit. Automatisierte Plattformen sind oft auf mehrere Geräte, Softwaretools und Datenschnittstellen angewiesen, die aufeinander abgestimmt bleiben müssen.
Drittens sollte die Betriebsbereitschaft nach Möglichkeit von der Prozessoptimierung getrennt werden. Das Testen und Stabilisieren der Plattform vor der Durchführung wichtiger biologischer Experimente trägt dazu bei, Schwankungen zu reduzieren und die Zuverlässigkeit der Daten zu verbessern.
Schließlich müssen die Erwartungen realistisch sein. Automatisierung und PAT können erhebliche Vorteile bieten, doch die Umsetzung erfolgt schrittweise. Der Erfolg hängt von der technologischen Reife, dem Prozessverständnis, einer guten Versuchsplanung sowie der Zusammenarbeit zwischen wissenschaftlichen, technischen, Automatisierungs- und Datenteams ab.
Die übergeordnete Botschaft von Dr. Shaeris Vortrag ist klar: Die Zukunft der Herstellung von Zell- und Gentherapien wird von einer besseren Integration von Biologie, Automatisierung, Analytik und Datenwissenschaft abhängen.
Stärker vernetzte und automatisierte Arbeitsabläufe können Entwicklern dabei helfen, aussagekräftigere Datensätze zu generieren, das Prozessverhalten tiefer zu verstehen und eine aktive Prozesssteuerung zu erreichen. Bei der Herstellung viraler Vektoren und anderen Anwendungen der fortschrittlichen Therapie kann dies zu größerer Robustheit, verbesserter Skalierbarkeit und einer effizienteren Prozessentwicklung beitragen.
Die von CGT Catapult vorgestellte PAT-Lab-Plattform liefert ein praktisches Beispiel dafür, wie diese Technologien zusammengeführt werden können. Sie verdeutlicht sowohl die Chancen als auch die praktischen Herausforderungen bei der Umsetzung von Automatisierung der nächsten Generation in der Entwicklung fortschrittlicher Therapien.
Wir möchten uns bei Dr. Mohsen Shaeri und dem Team von Cell and Gene Therapy Catapult dafür bedanken, dass sie ihr Fachwissen mit der Securecell Learn & Connect-Community geteilt haben.
Sehen Sie sich die vollständige Aufzeichnung an, um mehr darüber zu erfahren, wie Automatisierung, die Umsetzung von PAT, Datenintegration und „Quality by Design“ die nächste Generation der Zell- und Gentherapie-Herstellung unterstützen können.